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Se ha demostrado en la investigación de los inventores que los SERM actúan de forma beneficiosa sobre todos estos parámetros, incluyendo la masa ósea, el colesterol y los niveles de triglic�ridos. Sin desear quedar ligar a teoría alguna, se cree que los SERM, muchos de los cuales tienen preferentemente dos anillos aromáticos unidos por de uno a dos átomos de carbono, interact�an con los receptores de estr�genos en virtud de la porción anterior de la molécula, que es la mejor reconocida por el receptor.

EstráS M

Cuando se usa para tratar enfermedades sist�micas, el sitio de la aplicación sobre la piel debe cambiarse a fin de evitar una concentración local en exceso del principio activo y una posible sobreestimulaci�n de la piel y las glándulas sebáceas por los metabolitos androg�nicos del precursor de los esteroides sexuales. prof�rmacos convertidos en cualquiera de los anteriores precursores de los esteroides sexuales, in vivo, en la preparación de un medicamento para su uso, en combinación con un SERM, para el mismo tratamiento. Los c�nceres tratados como se divulga en la presente memoria responden adversamente a la actividad estrog�nica.

Se proporciona una sinergia similar frente al cáncer de mama, de endometrio, de ovario o de útero, en donde el SERM proporciona un efecto antiestrog�nico deseable y el precursor proporciona un efecto androg�nico deseable (mitig�ndose cualquier conversión incidental de precursor a estr�geno mediante el antiestr�geno). Los efectos indeseables se mitigan también de manera sin�rgica mediante la combinación. Para todas las enfermedades descritas en el presente documento, cualquier otro efecto sobre los tejidos mamarios que pueda ser el resultado de estr�genos producidos por el precursor (cuando el precursor se utiliza para promover efectos androg�nicos de acuerdo con la invención) se mitiga por el efecto antiestrog�nico del SERM en el tejido mamario.

En el recuadro, se indica el AUC a 24 h de la DHEA inducida por estos compuestos. Los inventores han señalado también una correlación entre los efectos beneficiosos que los SERM tienen sobre el colesterol en suero y los efectos beneficiosos estrog�nicos o de tipo estrog�nico sobre el hueso y sobre los lípidos en suero.

Se aplicó DHEA dos veces diarias a la piel dorsal tanto sola como en combinación con una dosis oral diaria de 15 μg de EM-800. Se evaluaron https://es.forexpamm.info/ periódicamente los cambios en el tamaño del tumor en respuesta a los tratamientos en relación con las medidas realizadas en el primer día.

Por otra parte, la osteoporosis, la hipercolesterolemia, la hiperlipidemia y la aterosclerosis responden favorablemente a la actividad estrog�nica o de tipo estrog�nico. Utilizando los SERM, se proporcionan efectos deseables en tejidos diana sin efectos indeseables en algunos otros tejidos. Por ejemplo, un SERM puede tener un efecto estrog�nico favorable en el hueso (o sobre los lípidos o el colesterol) evitando a la vez un efecto estrog�nico no favorable en la mama. Se describen los antiestr�genos, andr�genos, progestinas, inhibidores de la formación de esteroides sexuales (especialmente de la formación de esteroides sexuales catalizada por la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa o la 17β-hidroxiesteroide aromatasa), inhibidores de la secreción de prolactina y secreción de hormona del crecimiento y secreción de ACTH. Se ha publicado uno de sus homólogos en la publicación internacional número WO 90/10462.

El vehículo puede incluir también diversos aditivos comúnmente utilizados en pomadas y lociones y bien conocidos en las técnicas cosm�ticas y m�dicas. Por ejemplo, pueden estar presentes fragancias, antioxidantes, perfumes, agentes gelificantes, agentes espesantes tales como carboximetilcelulosa, tensioactivos, emolientes, agentes colorantes y otros agentes similares.

• Los úteros, vaginas y ovarios, se retiraron inmediatamente, exentos de tejido conectivo y adiposo y se pesaron.
• Los animales restantes (9 ratas del control y ratas de cada otro grupo) continuaron recibiendo el tratamiento durante otro periodo de 3 meses con el fin de observar la potencia preventiva a largo plazo de la DHEA y de EM-800 solos o en combinación.
• Las ratas se sacrificaron 279 días después de la administración de DMBA.
• Los valores del tamaño y el número de tumores de estas ratas en el sacrificio, junto con los medidos en los intervalos de tiempo posteriores de los animales que sobrevivieron, se utilizaron para el último análisis de la incidencia de tumores, el número promedio de tumores por rata portadora de tumor y el tamaño promedio del tumor por animal portador de tumor.
• Los inventores han estudiado el efecto de DHEA sola o en combinación con el antiestr�geno puro recientemente descrito, EM-800, sobre el crecimiento de xenoinjertos tumorales formados por la línea de células ZR-75-1 de cáncer de mama humano en ratones lampiños sometidos a ovariectom�a.
• Muchos de los animales del control y algunos de los animales tratados con EM-800 o DHEA se sacrificaron mediante dislocación cervical con anestesia inducida por isoflurano 6 meses después de la administración de la DMBA debido al tamaño demasiado grande de los tumores.

Se llevaron a cabo los ensayos de la biodisponibilidad de los prof�rmacos de los precursores de los esteroides sexuales en ratas Sprague Dawley macho midiendo las concentraciones en plasma de los compuestos después de la administración oral individual de los compuestos. de clorhidrato de ketamina y diazepam a dosis de 50 y 4 mg/kg de peso corporal, respectivamente. El esqueleto completo y el fémur derecho se escanearon utilizando absorciometr�a de rayos X de doble energía (DEXA; QDR .10C, Hologic, Waltham, MA) equipada con un software de alta resolución regional.

Se pueden utilizar otros compuestos de la presente invención o sus combinaciones, en lugar de (o además de) EM-800 or EM-1538, DHEA, EM-1304 o EM D. Se puede variar la concentración de principio activo en un amplio intervalo tal como se ha descrito en el presente documento. Se conocen bien en la técnica las cantidades y los tipos de los diferentes ingredientes que se pueden incluir.

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Al final de los experimentos, los tumores se diseccionaron y pesaron. Los animales se dividieron de forma aleatoria en grupos que contenían cada uno 20 ratas con la excepción de 40 animales en el grupo control. Los animales se trataron durante 282 días con lo siguiente. vehículos control, para DHEA y EM-800, (29 EM-800 ((+)-7-pivaloiloxi-3-(4’-pivaloiloxifenil)-4-metil-2-(4″-(2″‘-piperidinoetoxi)fenil)-2Hbenzopirano) institución de inversión colectiva (75 μg, por vía oral, una vez al día) en 0,5 ml de etanol al 4%, polietilenglicol-600 al 4%, gelatina al 1%, suspensión de NaCl al 0,9%; DHEA (10 mg, por vía percut�nea, una vez al día) en 0,5 ml de etanol al 50%, propilenglicol al 50%; y EM-800 y DHEA. El tratamiento se inici� 3 días antes de la administración oral de DMBA.

En una composición farmacéutica para la administración oral, DHEA u otro precursor est� preferentemente presente en una concentración entre 5 y 98% en peso relativo al peso total de la composición, de forma más preferible entre 50 y 98 por ciento, especialmente entre 80 y 98 por ciento. Un único precursor tal como DHEA, puede ser el único precursor presente, o de forma alternativa, se puede utilizar una pluralidad de precursores y/o sus análogos (por ejemplo, una combinación de DHEA, DHEA-S, 5-diol, o una combinación de dos o más compuestos convertidos in vivo a DHEA, DHEA-S o 5-diol o una combinación de DHEA o 5-diol y uno o más de sus análogos que se convierten a DHEA o 5-diol in vivo, etc.). El nivel en sangre de DHEA es el criterio final de la dosificación adecuada que tiene en cuenta la variación individual en la absorción y el metabolismo. EM-1474-D androst-5-eno-3β,17β-diol dihemisuccinato La Figura 13 muratio de apalancamientoa la concentración en plasma de androst-5-eno-3β,17β-diol (ng/ml) en función del tiempo después de una única absorción oral del precursor de los esteroides sexuales de la presente invención (150 μmol/rata) en ratas macho. En el recuadro, se indica el AUC a 24 h del androst-5-eno-3β,17β-diol inducido por estos compuestos.

A continuación se transfirió una alícuota de 0,25 ml de plasma a un tubo de borosilicato y se congel� rápidamente en hielo seco. Las musignificado de inversionas de plasma se mantuvieron a -80� C hasta la medida de la concentración en plasma del esteroide sexual o de los precursores de los esteroides sexuales mediante GC-MS. 4A, los tumores ZR-75-1 humanos aumentaron en 9,4 veces a lo largo de 291 días en ratones lampiños sometidos a ovariectom�a tratados con una dosis diaria de 0,5 μg administrada por vía subcutánea de estrona mientras que, en ratones OVX control que recibieron el vehículo solo, el tamaño del tumor disminuyó hasta 36,9% del valor inicial durante el curso del estudio.

Los presentes resultados obtenidos en la rata demuestran con claridad que DHEA puede proporcionar los efectos beneficiosos que est�n ausentes con el uso de un modulador selectivo de los receptores de estr�genos solo, tal como EM-800, raloxifeno, etc. Aunque un SERM tiene efectos limitados sobre la inhibición de la resorci�n ósea, se cree que la adición de DHEA, 5-diol, DHEA-S estimula la formación del hueso (un efecto que no se encuentra con un SERM o un estr�geno) y reduce adicionalmente la resorci�n ósea por encima del efecto alcanzado con EM-800.

De hecho, al finalizar el experimento, no se encontr� ningún tumor inducido por DMBA en animales que habían recibido DHEA y EM-800. La presente invención se refiere al tratamiento o reducción del riesgo de contraer sequedad vaginal utilizando un novedoso tratamiento combinado en animales de sangre caliente susceptibles, incluyendo seres humanos. En particular, la combinación incluye administrar un modulador selectivo de los receptores de economia�genos y elevar el nivel de precursores de esteroides sexuales en el paciente, seleccion�ndose dichos precursores entre el grupo que consiste en deshidroepiandrosterona , sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) y androst-5eno-3β,17β-diol (5-diol). En la glándula mamaria, los andr�genos se forman a partir del precursor esteroide deshidroepiandrosterona .

Los presentes datos muestran claramente el efecto estimulador de 5-diol sobre la formación del hueso y sugieren que aunque 5-diol es un estr�geno débil, su efecto estimulador sobre la formación del hueso est� predominantemente mediado por un efecto androg�nico. Además, los efectos estimuladores aditivos de EM-800 y 5diol sobre la masa del hueso demuestran el efecto de conservación del hueso del antiestr�geno EM-800 en la rata.

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Los animales restantes (9 ratas del control y ratas de cada otro grupo) continuaron recibiendo el tratamiento durante otro periodo de 3 meses con el fin de observar la potencia preventiva a largo plazo de la DHEA y de EM-800 solos o en combinación. Las ratas se sacrificaron 279 días después de la administración de DMBA. Los úteros, vaginas y ovarios, se retiraron inmediatamente, exentos de tejido conectivo y adiposo y se pesaron. De forma breve, los datos anteriormente descritos demuestran claramente los efectos de combinar un SERM y un precursor de los esteroides sexuales sobre el desarrollo del carcinoma mamario inducido por DMBA as� como los efectos protectores de dicha combinación sobre la masa ósea y los lípidos en suero. Dichos datos sugieren los efectos beneficiosos adicionales de dicha combinación para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis mejorando a la vez el perfil lip�dico.